Mondros Ateşkesi ile Yıldırım Orduları Grubu ve 7. Ordu’nun lağvedilmesi üzerine 9 Kasım 1918’de İskenderun (Hatay) Sancağı İngilizler tarafından işgal edildi. 11 Kasım 1918’den sonra da Çukurova, Antep, Maraş ve Urfa işgale uğradı. Misak-ı Milli sınırları içinde olan Hatay’ın nüfusunun % 39’u Türklerden oluşmaktaydı. Milli Mücadele döneminde de Tayfur Ata (Sökmen) başkanlığında İskenderun ve Havalisi Müdafaa-i Hukuk Cemiyeti işgale karşı direndi. Düşmana karşı ilk kurşun da 11 Aralık 1918’de Hatay Dörtyol’da sıkıldı.
Osmanlı döneminde Halep Vilayeti’ne bağlı olan İskenderun Sancağı, 27 Kasım 1918’de İngilizler tarafından işgal edildi, ancak 26 Nisan 1920’deki San Remo Konferansı ile Suriye ve Lübnan bölgesiyle birlikte Fransızlar’a terkedildi.
Sakarya Meydan Muharebesi’nin kazanılmasının ardından 20 Ekim 1921’de Fransa ile Ankara Anlaşması imzalandı. Ankara Anlaşması’nın 7 nci maddesinde İskenderun Sancağı’nda müstakil bir yapının kurulması ve Türkçe’nin resmi dil olması kararlaştırıldı. 1925’te Şam ve Halep eyaletleri Suriye adıyla birleştirilirken, Lübnan ve İskenderun’un müstakil yapıları korundu.
1931 yılındaki genel seçimlerde Türkiye, İskenderun Sancağı’ndan birkaç kişiyi bağımsız milletvekili olarak meclise sokarak, İskenderun ile yakından ilgilendiğini duyurmuş oldu.
Atatürk, 1936’da TBMM’nin açılış konuşmasında; “Fransızlar ile aramızda senelerdir sürüp giden davanın neticelenme zamanı gelmiştir” diyerek sancağın bulunduğu eyalete “Hatay” ismini verdi. Antakya-İskenderun Yurdu Cemiyeti’nin adı da Hatay Egemenlik Cemiyeti olarak değiştirdi.
Manda rejiminin kaldırılmasıyla ilgili 1936’da Fransa ile Suriye arasında imzalanan anlaşmanın, İskenderun Sancağı ile de yapılmasını isteyen Türkiye, Milletler Cemiyeti’ne başvurdu. Avrupa’daki savaş rüzgârlarının da etkisiyle 1937’de Milletler Cemiyeti, Türkiye’nin başvurusu doğrultusunda İskenderun Sancağı’nın Suriye’den ayrı bir statüde olduğunu kabul etti. Bunun üzerine 5 Temmuz 1838’de Türk Ordusu, İskenderun’a girdi.
2 Eylül 1938’de de Hatay, bağımsızlığını ilân etti. Yapılan genel seçimlerde Türkler kırk sandalyenin yirmi ikisini kazandı. Cumhurbaşkanlığına Tayfur Sökmen, meclis başkanlığına Abdülgani Türkmen, başbakanlığa da Abdurrahman Melek seçildi. Devletin resmi dili Türkçe olup, ikinci dili Fransızca, üçüncü dili Arapça olarak kabul edildi. Hatay Cumhuriyeti iç işlerinde bağımsızken; dış ilişkiler, mali ilişkiler, gümrük işleri ve toprak bütünlüğü açısından Türkiye ve Fransa’nın denetim ve garantörlüğü altındaydı.
23 Haziran 1939’da Fransa, Hatay üzerindeki yetkilerini Türkiye’ye devretti. 29 Haziran 1939’da toplanan Hatay Millet Meclisi yaptığı oylamayla Türkiye’ye katılma kararı aldı. 23 Temmuz 1939’da da son Fransız birlikleri şehirden ayrıldı.
Netice itibariyle Misak-ı Milli doğrultusunda 29 Haziran 1939 tarihinde Vatanparesi, Anavatan’a kavuştu.